10 अगस्त, 2021 को, शंघाई यूनिवर्सिटी ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं ने एक लेख प्रकाशित किया जिसका शीर्षक था NAD+ पूरक सेल रिपोर्ट में ट्यूमर घुसपैठ टी कोशिकाओं में दोषपूर्ण TUBBY-मध्यस्थता NAMPT ट्रांसक्रिप्शन को बचाकर ट्यूमर हत्या समारोह को शक्तिशाली बनाता है, जिससे पता चलता है कि CAR-T थेरेपी और इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर थेरेपी के दौरान पूरक NAD+ में, यह T की एंटी-ट्यूमर गतिविधि में सुधार कर सकता है।
वर्तमान में, पोषण उत्पाद के रूप में एनएडी + के पूरक अग्रदूत को मानव उपभोग सुरक्षा के लिए सत्यापित किया गया है। यह उपलब्धि टी कोशिकाओं की एंटी-ट्यूमर गतिविधि में सुधार के लिए एक सरल और व्यवहार्य नई विधि प्रदान करती है।
स्वाभाविक रूप से होने वाली ट्यूमर-घुसपैठ लिम्फोसाइटों (टीआईएल) और आनुवंशिक रूप से इंजीनियर टी कोशिकाओं के दत्तक हस्तांतरण के साथ-साथ टी कोशिकाओं के कार्य को बढ़ावा देने के लिए प्रतिरक्षा चौकी नाकाबंदी (आईसीबी) के उपयोग सहित कैंसर इम्यूनोथेरेपी, अन्यथा उपचार-दुर्दम्य कैंसर (ली एट अल। रोसेनबर्ग और रेस्टिफो, 2015; शर्मा और एलीसन, 2015)। हालांकि क्लिनिक में इम्यूनोथेरेपी का सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है, लेकिन उनसे लाभान्वित होने वाले रोगियों की संख्या अभी भी सीमित है (फ्रैडेट एट अल। , 2017)। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) से संबंधित इम्यूनोसप्रेशन दोनों इम्यूनोथेरेपी (निनोमिया एट अल। स्कोनफेल्ड और हेलमैन, 2020)। इसलिए, प्रतिरक्षा उपचारों में टीएमई से संबंधित सीमाओं की जांच करने और उन्हें दूर करने के प्रयास बहुत जरूरी हैं।
तथ्य यह है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं और कैंसर कोशिकाएं कई मौलिक चयापचय मार्गों को साझा करती हैं, टीएमई में पोषक तत्वों के लिए एक अपूरणीय प्रतिस्पर्धा का तात्पर्य है (आंद्रेजेवा और रथमेल, 2017; चांग एट अल। अनियंत्रित प्रसार के दौरान, कैंसर कोशिकाएं अधिक तेजी से मेटाबोलाइट पीढ़ी (वेंडर हेडेन एट अल। परिणामस्वरूप, पोषक तत्वों की कमी, हाइपोक्सिया, अम्लता, और चयापचयों की पीढ़ी जो टीएमई में विषाक्त हो सकती है, सफल इम्यूनोथेरेपी (वेनबर्ग एट अल। दरअसल, टीआईएल अक्सर बढ़ते ट्यूमर के भीतर माइटोकॉन्ड्रियल तनाव का अनुभव करते हैं और थक जाते हैं (शार्पिंग एट अल। दिलचस्प बात यह है कि कई अध्ययनों से यह भी संकेत मिलता है कि टीएमई में चयापचय परिवर्तन टी सेल भेदभाव और कार्यात्मक गतिविधि को फिर से आकार दे सकते हैं (बेलिस एट अल। चांग एट अल। , 2016)। इन सभी सबूतों ने हमें यह अनुमान लगाने के लिए प्रेरित किया कि टी कोशिकाओं में चयापचय रिप्रोग्रामिंग उन्हें तनावग्रस्त चयापचय वातावरण से बचा सकती है, जिससे उनकी एंटी-ट्यूमर गतिविधि (बक एट अल। झांग एट अल।
इस वर्तमान अध्ययन में, आनुवंशिक और रासायनिक स्क्रीन दोनों को एकीकृत करके, हमने पहचाना कि एनएपीडी + बायोसिंथेसिस में शामिल एक प्रमुख जीन एनएएमपीटी, टी सेल सक्रियण के लिए आवश्यक था। एनएएमपीटी निषेध ने टी कोशिकाओं में मजबूत एनएडी + गिरावट का नेतृत्व किया, जिससे ग्लाइकोलाइसिस विनियमन और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन बाधित हुआ, एटीपी संश्लेषण को अवरुद्ध किया गया, और टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड को कम किया गया। अवलोकन पर निर्माण कि टीआईएल में डिम्बग्रंथि के कैंसर रोगियों में परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) से टी कोशिकाओं की तुलना में अपेक्षाकृत कम एनएडी + और एनएएमपीटी अभिव्यक्ति का स्तर है, हमने टी कोशिकाओं में आनुवंशिक जांच की और पहचान की कि टब्बी (टीयूबी) एनएएमपीटी के लिए एक प्रतिलेखन कारक है। अंत में, हमने (पूर्व) क्लिनिक में इस बुनियादी ज्ञान को लागू किया और बहुत मजबूत सबूत दिखाए कि एनएडी + के साथ पूरक नाटकीय रूप से एंटी-ट्यूमर हत्या गतिविधि में सुधार करता है, दोनों को दत्तक रूप से स्थानांतरित सीएआर-टी कोशिकाओं चिकित्सा और प्रतिरक्षा जांच बिंदु नाकाबंदी चिकित्सा में, एनएडी + चयापचय को लक्षित करने के लिए उनकी आशाजनक क्षमता का संकेत देता है कैंसर का बेहतर इलाज करने के लिए।
1.NAD+ ऊर्जा चयापचय को प्रभावित करके टी कोशिकाओं की सक्रियता को नियंत्रित करता है
एंटीजन उत्तेजना के बाद, टी कोशिकाएं एटीपी के मुख्य स्रोत के रूप में माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीकरण से ग्लाइकोलाइसिस तक चयापचय रीप्रोग्रामिंग से गुजरती हैं। सेल प्रसार और प्रभावक कार्यों का समर्थन करने के लिए पर्याप्त माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों को बनाए रखते हुए। यह देखते हुए कि एनएडी + रेडॉक्स के लिए मुख्य कोएंजाइम है, शोधकर्ताओं ने चयापचय द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री और आइसोटोप लेबलिंग जैसे प्रयोगों के माध्यम से टी कोशिकाओं में चयापचय के स्तर पर एनएडी + के प्रभाव को सत्यापित किया। इन विट्रो प्रयोगों के परिणाम बताते हैं कि एनएडी + की कमी टी कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइसिस, टीसीए चक्र और इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला चयापचय के स्तर को काफी कम कर देगी। एटीपी को फिर से भरने के प्रयोग के माध्यम से, शोधकर्ताओं ने पाया कि एनएडी + की कमी मुख्य रूप से टी कोशिकाओं में एटीपी के उत्पादन को रोकती है, जिससे टी सेल सक्रियण का स्तर कम हो जाता है।
2. एनएपीडी + एनएएमपीटी द्वारा विनियमित बचाव संश्लेषण मार्ग टी सेल सक्रियण के लिए आवश्यक है
चयापचय रिप्रोग्रामिंग प्रक्रिया प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण और भेदभाव को नियंत्रित करती है। टी सेल चयापचय को लक्षित करना सेलुलर तरीके से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करने का अवसर प्रदान करता है। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा कोशिकाएं, उनके स्वयं के चयापचय स्तर भी तदनुसार प्रभावित होंगे। इस लेख के शोधकर्ताओं ने जीनोम-वाइड एसजीआरएनए स्क्रीनिंग और चयापचय से संबंधित छोटे अणु अवरोधक स्क्रीनिंग प्रयोगों के माध्यम से टी कोशिकाओं के सक्रियण में एनएएमपीटी की महत्वपूर्ण भूमिका की खोज की है। निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडी +) रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं के लिए एक कोएंजाइम है और इसे बचाव मार्ग, डी नोवो संश्लेषण मार्ग और प्रीस-हैंडलर मार्ग के माध्यम से संश्लेषित किया जा सकता है। एनएएमपीटी चयापचय एंजाइम मुख्य रूप से एनएडी + बचाव संश्लेषण मार्ग में शामिल है। नैदानिक ट्यूमर के नमूनों के विश्लेषण में पाया गया कि ट्यूमर-घुसपैठ टी कोशिकाओं में, उनके एनएडी + स्तर और एनएएमपीटी स्तर अन्य टी कोशिकाओं की तुलना में कम थे। शोधकर्ताओं का अनुमान है कि एनएडी + स्तर उन कारकों में से एक हो सकता है जो ट्यूमर-घुसपैठ टी कोशिकाओं की एंटी-ट्यूमर गतिविधि को प्रभावित करते हैं।
3. टी कोशिकाओं की एंटी-ट्यूमर गतिविधि को बढ़ाने के लिए एनएडी + को पूरक करें
इम्यूनोथेरेपी कैंसर उपचार में खोजपूर्ण अनुसंधान रहा है, लेकिन मुख्य समस्या सबसे अच्छी उपचार रणनीति और समग्र आबादी में इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता है। शोधकर्ता यह अध्ययन करना चाहते हैं कि एनएडी + स्तरों को पूरक करके टी कोशिकाओं की सक्रियण क्षमता को बढ़ाने से टी सेल-आधारित इम्यूनोथेरेपी के प्रभाव को बढ़ाया जा सकता है या नहीं। उसी समय, एंटी-सीडी 19 सीएआर-टी थेरेपी मॉडल और एंटी-पीडी -1 प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक थेरेपी मॉडल में, यह सत्यापित किया गया था कि एनएडी + के पूरक ने टी कोशिकाओं के ट्यूमर-हत्या प्रभाव को काफी बढ़ाया है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एंटी-सीडी 19 सीएआर-टी उपचार मॉडल में, एनएडी + के साथ पूरक सीएआर-टी उपचार समूह में लगभग सभी चूहों ने ट्यूमर निकासी हासिल की, जबकि एनएडी + के बिना सीएआर-टी उपचार समूह ने केवल 20% पूरक किया चूहों ने ट्यूमर निकासी हासिल की। इसके अनुरूप, एंटी-पीडी -1 प्रतिरक्षा चौकी अवरोधक उपचार मॉडल में, बी 16 एफ 10 ट्यूमर एंटी-पीडी -1 उपचार के लिए अपेक्षाकृत सहिष्णु हैं, और निरोधात्मक प्रभाव महत्वपूर्ण नहीं है। हालांकि, एंटी-पीडी -1 और एनएडी + उपचार समूह में बी 16 एफ 10 ट्यूमर की वृद्धि काफी बाधित हो सकती है। इसके आधार पर, एनएडी + पूरकता टी सेल-आधारित इम्यूनोथेरेपी के एंटी-ट्यूमर प्रभाव को बढ़ा सकती है।
4. एनएडी + को पूरक कैसे करें
एनएडी + अणु बड़ा है और मानव शरीर द्वारा सीधे अवशोषित और उपयोग नहीं किया जा सकता है। एनएडी + सीधे मौखिक रूप से अंतर्ग्रहण मुख्य रूप से छोटी आंत में ब्रश सीमा कोशिकाओं द्वारा हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है। सोच के संदर्भ में, वास्तव में एनएडी + को पूरक करने का एक और तरीका है, जो एक निश्चित पदार्थ को पूरक करने का एक तरीका खोजना है ताकि यह मानव शरीर में एनएडी + को स्वायत्त रूप से संश्लेषित कर सके। मानव शरीर में एनएडी + को संश्लेषित करने के तीन तरीके हैं: प्रीस-हैंडलर मार्ग, डी नोवो संश्लेषण मार्ग और बचाव संश्लेषण मार्ग। यद्यपि तीन तरीके एनएडी + को संश्लेषित कर सकते हैं, लेकिन एक प्राथमिक और माध्यमिक अंतर भी है। उनमें से, पहले दो सिंथेटिक मार्गों द्वारा उत्पादित एनएडी + कुल मानव एनएडी + का लगभग 15% है, और शेष 85% उपचारात्मक संश्लेषण के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। दूसरे शब्दों में, बचाव संश्लेषण मार्ग एनएडी + के पूरक के लिए मानव शरीर की कुंजी है।
एनएडी + के अग्रदूतों में, निकोटिनामाइड (एनएएम), एनएमएन और निकोटिनमाइड राइबोस (एनआर) सभी एक बचाव संश्लेषण मार्ग के माध्यम से एनएडी + को संश्लेषित करते हैं, इसलिए ये तीन पदार्थ एनएडी + के पूरक के लिए शरीर की पसंद बन गए हैं।
हालांकि एनआर का स्वयं कोई दुष्प्रभाव नहीं है, एनएडी + संश्लेषण की प्रक्रिया में, इसमें से अधिकांश को सीधे एनएमएन में परिवर्तित नहीं किया जाता है, लेकिन पहले एनएएम में पचाने की जरूरत है, और फिर एनएमएन के संश्लेषण में भाग लेते हैं, जो अभी भी सीमा से बच नहीं सकता है दर-सीमित एंजाइमों की। इसलिए, एनआर के मौखिक प्रशासन के माध्यम से एनएडी + को पूरक करने की क्षमता भी सीमित है।
एनएडी + के पूरक के लिए एक अग्रदूत के रूप में, एनएमएन न केवल दर-सीमित एंजाइमों के प्रतिबंध को दरकिनार करता है, बल्कि शरीर में बहुत जल्दी अवशोषित हो जाता है और इसे सीधे एनएडी + में परिवर्तित किया जा सकता है। इसलिए, इसका उपयोग एनएडी + के पूरक के लिए प्रत्यक्ष, तेज़ और प्रभावी विधि के रूप में किया जा सकता है।
विशेषज्ञ समीक्षा:
जू चेंकी (आणविक कोशिका विज्ञान की उत्कृष्टता और नवाचार केंद्र, चीनी विज्ञान अकादमी, इम्यूनोलॉजी रिसर्च एक्सपर्ट)
कैंसर का इलाज दुनिया में एक समस्या है। इम्यूनोथेरेपी के विकास ने पारंपरिक कैंसर उपचार की सीमाओं के लिए बनाया है और डॉक्टरों के उपचार विधियों का विस्तार किया है। कैंसर इम्यूनोथेरेपी को प्रतिरक्षा चेकपॉइंट ब्लॉकिंग थेरेपी, इंजीनियर टी सेल थेरेपी, ट्यूमर वैक्सीन आदि में विभाजित किया जा सकता है। इन उपचार विधियों ने कैंसर के नैदानिक उपचार में एक निश्चित भूमिका निभाई है। साथ ही, यह इम्यूनोथेरेपी अनुसंधान का वर्तमान ध्यान भी बनाता है कि इम्यूनोथेरेपी के प्रभाव को और कैसे बढ़ाया जाए और इम्यूनोथेरेपी के लाभार्थियों का विस्तार किया जाए।