20 (एस) -गिन्सनोसाइड आरएच 2: तीव्र प्रोमीलोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए एक आशाजनक सहायक उपचार

परिचय

तीव्र प्रोमाइलोसाइटिक ल्यूकेमिया (एपीएल), एम 3 प्रकार का तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (एएमएल), आमतौर पर अपने प्राथमिक उपचार के रूप में ऑल-ट्रांस रेटिनोइक एसिड (एटीआरए) पर निर्भर करता है। जबकि एटीआरए के साथ इलाज किए गए एपीएल रोगी एक उच्च अस्थि मज्जा पूर्ण छूट दर प्रदर्शित करते हैं, एटीआरए प्रतिरोध गंभीर रूप से इसकी प्रभावकारिता को सीमित करता है और खराब रोग का निदान करता है। हाल के शोध एपीएल में एटीआरए-प्रतिरोध को सुधारने के लिए लैक्टिलेशन-संशोधित एमईटीटीएल 3 अवरोधक के रूप में 20 (एस) -जीन्सनोसाइड आरएच 2 (जीआरएच 2) की क्षमता को रेखांकित करते हैं, जो एपीएल के लिए उपन्यास दवाओं के विकास के लिए एक नई दिशा प्रदान करते हैं।

एपीएल के बारे में

एपीएल, सभी एएमएल मामलों का 10-15% है, असामान्य प्रोमाइलोसाइट प्रसार की विशेषता है, जिसमें अस्थि मज्जा की शिथिलता और एनीमिया जैसी संबंधित जटिलताएं हैं। 1960 और 1970 के दशक में, एपीएल उच्च मृत्यु दर के साथ एक चिकित्सा आपातकाल है, और एपीआई से संबंधित मृत्यु को अक्सर जमावट विकारों के कारण रक्तस्राव के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। नई दवाओं के आविष्कार और विकास के साथ, एपीएल रोगियों के पूर्वानुमान में काफी सुधार हुआ है। आज एपीएल रोगियों के लिए 10 साल की जीवित रहने की दर लगभग 80-90% होने का अनुमान है।  विभेदन-उत्प्रेरण एजेंट, जैसे एटीआरए, एपीएल के उपचार के लिए एक अनिवार्य हिस्सा है। ल्यूकेमिक स्टेम सेल (एलएससी) और एटीआरए-प्रतिरोधी एपीएल कोशिकाएं ल्यूकेमिया पुनरावृत्ति के बाद छूट के लिए प्राथमिक योगदानकर्ता हैं। बेहतर उपचार परिणामों की खोज में इन अवशिष्ट मुद्दों को संबोधित करना बहुत महत्वपूर्ण है।

एपीएल में एमईटीटीएल3 और एटीआरए-प्रतिरोध के बीच संबंध

एमईटीटीएल 3 एटीआरए प्रतिरोधी एपीएल के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य है। METTL3 का अपरेग्यूलेशन, जो लैक्टिलेशन संशोधनों द्वारा संचालित होता है, APL में ATRA-प्रतिरोध को बढ़ावा देता है, जैसा कि METTL3-OE समूह में CD45+ ल्यूकेमिया कोशिकाओं और Giemsa पॉजिटिव कोशिकाओं की बढ़ती संख्या से संकेत मिलता है।

एपीएल में एटीआरए-प्रतिरोध पर जीआरएच 2 का दमनकारी प्रभाव

अंतःपात्र, GRh2 हिस्टोन एसिटिलीकरण के स्तर को बढ़ाता है और ATRA-प्रतिरोधी APL कोशिकाओं में लैक्टिलेशन स्तर को काफी रोकता है, और ATRA-प्रतिरोध LSC के एपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है, जो हिस्टोन लैक्टिलेशन अवरोधक के रूप में कार्य करता है। METTL3 की एंजाइम गतिविधि को दबाने के अलावा, GRh2 खुराक-निर्भर रूप से ATRA-प्रतिरोधी APL कोशिकाओं में METTL3 और MEETL3 और इसके डाउनस्ट्रीम रीडिंग प्रोटीन YTHDF2, YTHDF1 और YTHDC1 के अभिव्यक्ति स्तर को रोकता है। आणविक डॉकिंग विश्लेषण से पता चलता है कि GRh2 सीधे METTL3 के साथ जुड़ सकता है।



विवो में, GRh2 METTL3 अभिव्यक्ति, ट्यूमर वजन और मात्रा को दबा देता है, फिर भी ATRA प्रतिरोधी APL xenograft ट्यूमर के साथ चूहों में ATRA भेदभाव चिकित्सा के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ाता है। इसके अलावा, GRh2 उपचार ATRA प्रतिरोधी APL xenograft चूहों के अस्तित्व को काफी बढ़ा देता है।

समाप्ति

यंत्रवत्, GRh2 लैक्टिलेशन-संचालित METTL3 को दबाकर APL में ATRA प्रतिरोध को कम कर सकता है। इस बातचीत के आगे अन्वेषण से एपीएल रोगियों के लिए अधिक प्रभावी और व्यक्तिगत उपचार रणनीतियों का विकास हो सकता है, अंततः उनके पूर्वानुमान और जीवन की गुणवत्ता में सुधार हो सकता है।

हवाला

चेंग एस, चेन एल, यिंग जे, एट अल 20 (एस) -ginsenoside Rh2 लैक्टिलेशन संचालित METTL3 modulating द्वारा एपीएल में ATRA प्रतिरोध में सुधार करता है. जे जिनसेंग रेस 2024; 48(3):298-309. डीओआइ:10.1016/जे.जेजीआर.2023.12.003

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