ऊंचा mtDNA उत्परिवर्तन के कारण आंतों के जीर्णता में NAD+ का महत्व

स्तनधारियों में जीर्णता आम तौर पर आंतों के होमियोस्टेसिस के विकृति और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) उत्परिवर्तन के संचय के साथ सहवर्ती होती है। उच्च बोझ mtDNA उत्परिवर्तन के लिए नेतृत्वएनएडी+कमी और प्रतिलेखन कारक ATF5-निर्भर UPRmt को सक्रिय करें, जो बदले में आंतों के जीर्णता फेनोटाइप को बढ़ावा देता है और बढ़ाता है। के साथ पूरक द्वाराएनएडी⁺पूर्ववर्तीएनएमएन, इस आंतों के जीर्णता फेनोटाइप को कुछ हद तक बचाया जा सकता है, जैसा कि आंतों के अंग भेदभाव की वसूली और आंतों की स्टेम कोशिकाओं की बढ़ती संख्या से स्पष्ट है।

एनएडीएच/एनएडी की हानि होती है⁺म्यूट/म्यूट *** आंतों में रेडॉक्स, जैसा कि समृद्ध एनएडीएच डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स असेंबली मार्ग द्वारा प्रकट होता है। सोनार (एक एनएडीएच /⁺सेंसर), एक उच्च एनएडीएच /⁺अनुपात म्यूट/म्यूट *** चूहों में देखा जाता है, जो परेशान रेडॉक्स क्षमता का संकेत देता है। इसी तरह, FiNad (एक NAD) के साथ आंतों के क्रिप्ट कोशिकाओं के अभिकर्मक के बाद⁺सेंसर), कम एनएडी⁺सामग्री Mut/Mut*** कोशिकाओं में खोजी जाती है। ये सभी निष्कर्ष एनएडी को प्रतिबिंबित करते हैं⁺"एमटीडीएनए म्यूटेशन द्वारा ट्रिगर आंतों के जीर्णता में कमी"।
 

नोट: mtDNA उत्परिवर्तन को चार प्रकारों में वर्गीकृत किया गया है: नगण्य (WT/WT), निम्न (WT/WT*), मध्यम (WT/Mut**) और उच्च (Mut/Mut***)।

वृद्ध माउस आंत की छोटी आंत में आंतों की क्रिप्ट संख्या में कमी, विलस की लंबाई में वृद्धि, CDKN1A/p21 (एक प्रसिद्ध सेनेसेंस मार्कर) की उच्च अभिव्यक्ति और छोटी टेलोमेयर लंबाई की विशेषता है, जो mtDNA उत्परिवर्तन के संचय के साथ है, मुख्य रूप से कम आवृत्ति (0.05 से कम) बिंदु उत्परिवर्तन।

माइटोकॉन्ड्रियल अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (यूपीआर^{माउंट}) विभिन्न प्रकार के माइटोकॉन्ड्रियल तनावों द्वारा सक्रिय होता है, जिसमें माइटोकॉन्ड्रिया और नाभिक के बीच प्रोटीन असंतुलन के साथ-साथ बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन परिवहन भी शामिल है। यूपीआर की पहचान^{माउंट}LONP1, HSP60 और ClpP के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में वृद्धि हुई है। उल्लेखनीय रूप से, केवल LONP1 प्रोटीन विशेष रूप से सेनेसेंट UPR में अपग्रेड किया जाता है^{माउंट}संचित एमटीडीएनए उत्परिवर्तन द्वारा ट्रिगर किया गया सक्रियण, जो आंतों के जीर्णता के लिए एक उम्मीदवार बायोमार्कर हो सकता है।

एनएडी⁺संतृप्तिin विवोmtDNA उत्परिवर्तन बोझ के कारण छोटी आंत के सीनेसेंट फेनोटाइप को कम करता है, और Mut/Mut*** आंतों के ऑर्गेनोइड में कॉलोनी गठन दक्षता में कमी को बचाता है। एनएडी⁺-निर्भर यूपीआर^{माउंट}एमटीडीएनए उत्परिवर्तन आंतों की जीर्णता को नियंत्रित करता है। ये आंकड़े आगे संकेत देते हैं कि एनएडी⁺संचित एमटीडीएनए उत्परिवर्तन द्वारा प्रेरित आंतों के जीर्णता के एक प्रमुख मध्यस्थ के रूप में कमी कार्य करती है।

एनएडी⁺repletion Mut/Mut*** चूहों में Foxl1 downregulation और Notch1 upregulation को बचाता है, यह सुझाव देता है कि mtDNA उत्परिवर्तन बोझ NAD के माध्यम से आला कोशिकाओं के कार्य या संख्या को विनियमित कर सकता है⁺कमी। इसके अलावा, एनएडी⁺बढ़े हुए mtDNA उत्परिवर्तन बोझ के कारण होने वाली कमी Wnt/β-कैटेनिन मार्ग की हानि के माध्यम से LGR5-पॉजिटिव आंतों की कोशिकाओं की गिरावट को प्रेरित करती है।

एनएडी⁺आंतों के होमियोस्टेसिस के नियमन के लिए प्रतिपूर्ति महत्वपूर्ण है, जो संचित एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के कारण आंतों के सेनेसेंस फेनोटाइप को बचाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

यांग, लियांग एट अल "एनएडी + निर्भर यूपीआरएमटी सक्रियण माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन के कारण आंतों की उम्र बढ़ने से गुजरता है। प्रकृति संचार, vol. 15,1, 546. 16 जनवरी 2024, दोई:10.1038/s41467-024-44808-z

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