20(S)-जिनसेनोसाइड Rh2: तीव्र प्रोमाइलोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए एक आशाजनक सहायक उपचार
परिचय
तीव्र प्रोमाइलोसाइटिक ल्यूकेमिया (APL), तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (AML) का M3 प्रकार, आमतौर पर अपने प्राथमिक उपचार के रूप में ऑल-ट्रांस रेटिनोइक एसिड (ATRA) पर निर्भर करता है। जबकि ATRA से उपचारित APL रोगियों में अस्थि मज्जा पूर्ण छूट की उच्च दर देखी जाती है, ATRA प्रतिरोध इसकी प्रभावकारिता को गंभीर रूप से सीमित करता है और खराब पूर्वानुमान में योगदान देता है। हाल के शोध 20(S)-जिनसेनोसाइड Rh2 (GRh2) की क्षमता को लैक्टिलेशन-संशोधित METTL3 अवरोधक के रूप में उजागर करते हैं, जो APL में ATRA-प्रतिरोध को कम करता है, जो APL के लिए नई दवाओं के विकास के लिए एक नई दिशा प्रदान करता है।APL के बारे में
APL, जो सभी AML मामलों का 10-15% बनाता है, असामान्य प्रोमाइलोसाइट प्रसार द्वारा विशेषता है, जिसमें अस्थि मज्जा शिथिलता और एनीमिया जैसी संबंधित जटिलताएं शामिल हैं। 1960 और 1970 के दशक में, APL उच्च मृत्यु दर वाली एक चिकित्सा आपात स्थिति है, और API से संबंधित मृत्यु अक्सर जमावट विकारों के कारण रक्तस्राव के लिए जिम्मेदार ठहराई जाती है। नई दवाओं के आविष्कार और विकास के साथ, APL रोगियों का पूर्वानुमान बहुत बेहतर हुआ है। आज APL रोगियों के लिए 10 साल की जीवित रहने की दर लगभग 80-90% होने का अनुमान है। विभेदन-प्रेरक एजेंट, जैसे ATRA, APL के उपचार के लिए एक आवश्यक हिस्सा है। ल्यूकेमिक स्टेम कोशिकाएं (LSCs) और ATRA-प्रतिरोधी APL कोशिकाएं छूट के बाद ल्यूकेमिया पुनरावृत्ति के प्राथमिक योगदानकर्ता हैं। बेहतर उपचार परिणामों की खोज में इन अवशिष्ट मुद्दों को संबोधित करना अत्यंत महत्वपूर्ण है।METTL3 और APL में ATRA-प्रतिरोध के बीच संबंध
METTL3 ATRA प्रतिरोधी APL के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य है। लैक्टिलेशन संशोधनों द्वारा संचालित METTL3 का अपरेगुलेशन, APL में ATRA-प्रतिरोध को बढ़ावा देता है, जैसा कि METTL3-OE समूह में CD45+ ल्यूकेमिया कोशिकाओं और Giemsa सकारात्मक कोशिकाओं की बढ़ी हुई संख्या से संकेत मिलता है।
APL में ATRA-प्रतिरोध पर GRh2 का दमनकारी प्रभाव
इन विट्रो में, GRh2 हिस्टोन एसिटिलेशन स्तरों को बढ़ाता है और ATRA-प्रतिरोधी APL कोशिकाओं में लैक्टिलेशन स्तर को काफी हद तक रोकता है, और ATRA-प्रतिरोधी LSCs के एपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है, जो हिस्टोन लैक्टिलेशन अवरोधक के रूप में कार्य करता है। METTL3 की एंजाइम गतिविधि को दबाने के अलावा, GRh2 खुराक-निर्भर तरीके से ATRA-प्रतिरोधी APL कोशिकाओं में METTL3 और MEETL3 और इसके डाउनस्ट्रीम रीडिंग प्रोटीन YTHDF2, YTHDF1 और YTHDC1 की अभिव्यक्ति स्तरों को रोकता है। आणविक डॉकिंग विश्लेषण से पता चलता है कि GRh2 सीधे METTL3 के साथ बंध सकता है।
इन विवो में, GRh2 METTL3 अभिव्यक्ति, ट्यूमर वजन और मात्रा को दबाता है, फिर भी ATRA-प्रतिरोधी APL ज़ेनोग्राफ्ट ट्यूमर वाले चूहों में ATRA विभेदन चिकित्सा के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाता है। इसके अलावा, GRh2 उपचार ATRA-प्रतिरोधी APL ज़ेनोग्राफ्ट चूहों के अस्तित्व को काफी हद तक बढ़ाता है।
निष्कर्ष
यांत्रिक रूप से, GRh2 लैक्टिलेशन-संचालित METTL3 को दबाकर APL में ATRA प्रतिरोध को कम कर सकता है। इस अंतःक्रिया की आगे की खोज से APL रोगियों के लिए अधिक प्रभावी और व्यक्तिगत उपचार रणनीतियों का विकास हो सकता है, अंततः उनके पूर्वानुमान और जीवन की गुणवत्ता में सुधार हो सकता है।参考文献
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenoside Rh2 ameliorates ATRA resistance in APL by modulating lactylation-driven METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC जिनसेनोसाइड्स
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