ऊंचे एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के कारण आंतों के बुढ़ापे में एनएडी+ का महत्व
1. परिचय
स्तनधारियों में बुढ़ापा आम तौर पर आंतों के होमियोस्टेसिस के विकृति और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) उत्परिवर्तन के संचय के साथ सहवर्ती होता है।Hआईजीएच-बोझ एमटनडीएनए उत्परिवर्तन की ओर ले जाता हैएनएडी+ विपरीत प्रभावकारीप्लेशन तथाट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ATF5-निर्भर UPRmt को सक्रिय करें, जो बदले में आंतों के सेनेसेंस फेनोटाइप को बढ़ावा देता है और बढ़ाता है. एस द्वाराके साथ upplementationएनएडी+पूर्ववर्तीएनएमएन, यहआंतोंसेनेसेंस फेनोटाइप कुछ हद तक बचाया जा सकता है, जैसा कि आंतों के ऑर्गेनॉइड भेदभाव की वसूली और आंतों के स्टेम कोशिकाओं की बढ़ती संख्या से पता चलता है।
2. एनएडी+आंतों के दौरान कमीबुढ़ापा के कारण एमटीडीएनए उत्परिवर्तन
वहाँ हैएनएडीएच/एनएडी की हानि+म्यूट/म्यूट*** आंतों में रेडॉक्स, जैसा कि द्वारा प्रकट किया गया है समृद्ध NADH डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स असेंबली मार्ग।के माध्यम सेआंतों के क्रिप्ट कोशिकाओं का अभिकर्मक साथसोनार (ए एनएडीएच/एनएडी+सेंसर), एक उच्च एनएडीएच/एनएडी+अनुपातमनाया जाता हैमें म्यूट/म्यूट*** चूहे, संकेतद परेशान रेडॉक्स क्षमता। इसी तरह, निम्नलिखित tरैंफेक्टका आयन FiNad (एक NAD) के साथ आंतों की क्रिप्ट कोशिकाएं+सेंसर), कम एनएडी+सामग्रीखोजा जाता हैम्यूट/म्यूट*** कोशिकाओं में. ये सभी निष्कर्ष दर्पण हैं एनएडी+आंतों में कमीएमटीडीएनए उत्परिवर्तन द्वारा शुरू होने वाला बुढ़ापा.
नोट:एमटीडीएनए उत्परिवर्तन को चार प्रकारों में वर्गीकृत किया गया है:नगण्य (WT/WT), निम्न (WT/WT*), मध्यम (WT/mut**) और उच्च (म्यूट/म्यूट***)।
नोट:एमटीडीएनए उत्परिवर्तन को चार प्रकारों में वर्गीकृत किया गया है:नगण्य (WT/WT), निम्न (WT/WT*), मध्यम (WT/mut**) और उच्च (म्यूट/म्यूट***)।
3. एमटीडीएनए उत्परिवर्तन सामग्री और शारीरिक आंतों के बीच की कड़ीबुढ़ापा
वृद्ध चूहे की आंत की छोटी आंत की विशेषता आंतों की क्रिप्ट संख्या में कमी, विलस की लंबाई में वृद्धि, CDKN1A/p21 (एक प्रसिद्ध बुढ़ापा मार्कर) की उच्च अभिव्यक्ति और कम टेलोमेयर लंबाई है,जो हैएमटीडीएनए उत्परिवर्तन के संचय के साथ, मुख्य रूप से कम-आवृत्ति (0.05 से कम) बिंदु उत्परिवर्तन।
4. LONP1 प्रोटीन आंतों के बुढ़ापे के लिए एक उम्मीदवार मार्कर के रूप मेंसंचयईडी एमटीडीएनए उत्परिवर्तन
माइटोकॉन्ड्रियल अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (यूपीआर)माउंट) विभिन्न प्रकार के माइटोकॉन्ड्रियल तनावों द्वारा सक्रिय होता है, जिसमें माइटोकॉन्ड्रिया और नाभिक के बीच प्रोटीन असंतुलन के साथ-साथ बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन परिवहन भी शामिल है। यूपीआर की पहचानमाउंट LONP1, HSP60 और ClpP के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में वृद्धि हुई है। उल्लेखनीय रूप से, केवल LONP1 प्रोटीन विशेष रूप से सेनेसेंट UPR में अपग्रेड किया जाता हैमाउंट सक्रियण द्वारा ट्रिगर किया गयासंचितलाखटनडीएनए उत्परिवर्तन, जो आंतों के बुढ़ापे के लिए एक उम्मीदवार बायोमार्कर हो सकता है।
5. की भूमिकाएनएडी+ में आंतअल एसएनेसेनसीई द्वारा प्रेरितऊंचा एमटीडीएनए उत्परिवर्तन।
एनएडी+पुनरावृत्तिविवो मेंछोटी आंत सेनेसेन को कम करता हैटन एमटीडीएनए उत्परिवर्तन बोझ के कारण होने वाले फेनोटाइप, और बचावदक्षिणी दकॉलोनी के गठन में कमी म्यूट/म्यूट*** आंतों के ऑर्गेनोइड्स में दक्षता। एनएडी+-निर्भर यूपीआरमाउंट एमटीडीएनए उत्परिवर्तन द्वारा ट्रिगर आंतों के बुढ़ापे को नियंत्रित करता है. ये आंकड़े आगे संकेत देते हैं कि एनएडी+कमी एक प्रमुख मध्यस्थ के रूप में कार्य करती हैआंतोंसंचित एमटीडीएनए उत्परिवर्तन से प्रेरित वृद्धावस्था।
6. एनएडी की भूमिका+टी मेंवह आंतों को नियंत्रित करने वाले मार्गों का संकेत देता हैबढ़ी हुई उम्र के कारण बुढ़ापाएमटीडीएनए उत्परिवर्तनदक्षिणी
एनएडी+रिप्लेशन म्यूट/म्यूट*** चूहों में फॉक्सल1 डाउनरेग्यूलेशन और नॉच1 अपग्रेडेशन को बचाता है, यह सुझाव देता है कि एमटीडीएनए उत्परिवर्तन बोझ एनएडी के माध्यम से विशिष्ट कोशिकाओं के कार्य या संख्या को नियंत्रित कर सकता है+कमी।इसके अलावाएनएडी+एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के बोझ में वृद्धि के कारण होने वाली कमी Wnt/β-कैटेनिन मार्ग की हानि के माध्यम से LGR5-पॉजिटिव आंतों की कोशिकाओं की गिरावट को प्रेरित करती है।
7. निष्कर्ष
एनएडी+ I के नियमन के लिए पुनरावृत्ति महत्वपूर्ण हैआंत्रhओमियोस्टेसिस, बचाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा रहा हैआंतोंसेनेसेंस फेनोटाइप संचित के कारणएमटीडीएनए उत्परिवर्तन।
हवाला
यांग, लियांग एट अल। "एनएडी + निर्भर यूपीआरएमटी सक्रियण माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन के कारण आंतों की उम्र बढ़ने को रेखांकित करता है। नेचर कम्युनिकेशंस वॉल्यूम 15,1 546। 16 जनवरी 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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